Primära dyslipidemier

Definition

• Familjär kombinerad hyperlipidemi karakteriseras av måttlig stegring av både kolesterol och triglycerider. Fenotypen varierar över tiden, varför patienter med kombinerad hyperlipidemi kan uppvisa isolerad triglyceridstegring såväl som isolerad hyperkolesterolemi. Den genetiska orsaken är inte känd och är sannolikt polygenetisk vilket försvårar diagnostiken. I praktiken krävs en släktutredning med flera blodfettsmätningar av ett antal släktingar över tid för att man med säkerhet ska kunna ställa diagnos. Sjukdomen har en kraftigt ökad kardiovaskulär risk.
• Patienter med familjär hyperkolesterolemi (FH) har ofta en kraftig hyperkolesterolemi från unga år och obehandlade löper de som grupp en cirka 10-faldigt ökad risk för att utveckla kardiovaskulär sjukdom jämfört med normalpopulationen. Den interindividuella variationen i kardiovaskulär sjuklighet är dock förvånansvärt stor i patientgruppen.
• Övriga primära dyslipidemier är ovanliga eller mycket ovanliga (till exempel familjär dysbetalipoproteinemi eller familjär hypertriglyceridemi). Hos några av sjukdomarna finns en känd monogenetisk orsak men ofta samspelar en ofördelaktig polygenetisk bakgrund med livsstilsfaktorer i skapandet av en fenotyp med kraftigt avvikande blodfettsvärden. Några av sjukdomarna medför en ökad hjärt- och kärlsjuklighet men inte alla.
  

Epidemiologi

De vanligaste primära dyslipidemierna och deras förekomst:

Etiologi

• Dyslipidemi kan vara genetiskt betingad, dvs primär, eller vara sekundär till livsstilsfaktorer (till exempel kost, alkohol), andra sjukdomar (till exempel nefrotiskt syndrom, hypotyreos) eller läkemedelsbehandling. Se vårdprogram Hyperlipidemi.
• Patientens blodfettsvärden kan också vara en kombination av en ofördelaktig genetisk disposition och metabol samsjuklighet (till exempel diabetes) vilket kan grumla indelningen i primär och sekundär sjukdom.
• FH orsakas i de flesta fall av en mutation i en av de tre generna LDLR, APOB eller PCSK9 med sammanlagt >1600 mutationer beskrivna och där ärftlighetsgången är autosomalt dominant. Det är av stor vikt att screena släktingar till FH-patienter för att identifiera anlagsbärare. Socialstyrelsen fastslog i sina riktlinjer 2015 att det arbetet ska ges hög prioritet. Sjukdomen förekommer även i den extremt ovanliga homozygota formen (prevalens 1/106) och då är kolesterolvärdena oftast >13 mmol/L.

Samsjuklighet

• Dyslipidemi är relativt vanligt förekommande i den västerländska befolkningen och en av de viktigaste kausala riskfaktorerna för aterosklerostutveckling som i förlängningen kan leda till koronarsjukdom (hjärtinfarkt), stroke och perifer kärlsjukdom (claudicatio).
• Dyslipidemi kan däremot inte anses vara en riskfaktor för icke-ischemisk kardiomyopati, medfödda hjärtfel eller förmaksflimmerorsakad tromboembolisk stroke.
  

Patienter med primär dyslipidemi kan i vissa fall ha kraftigt avvikande blodfettsvärden som kan yttra sig som hudmanifestationer. Vanligtvis saknar dock patienten tecken på själva blodfettsrubbningen, utan sjukdomen manifesterar sig framförallt i form av aterosklerosrelaterade sjukdomar såsom hjärtinfarkt, stroke, angina pectoris och claudicatio intermittens eller pankreatit (för hypertriglyceridemi).

Anamnes

• Hereditet: autosomalt/recessivt mönster? Kardiovaskulär sjuklighet?
  
• Ålder vid sjukdomsdebut/diagnos
  
• Kost? (stort intag av kolesterolrika födoämnen) Specialdieter? (till exempel LCHF)
• Alkoholintag?
  
• Läkemedel?
• Metabol samsjuklighet?
  

Status

Statusfynd förenliga med hyperkolesterolemi

• Senxantom (på sträcksenorna på fingrar, armbåge, knä och akillessenan)
  
• Presenil korneal arkusring (arcus corneae: uppkommen före 45 års ålder)
  
• Xantelasma (runt ögat)
  

Statusfynd förenliga med hypertriglyceridemi

• Eruptiva/tuberösa xanthom
  
• ”Lipemiskt prov”, det vill säga mjölkigt vit-gul plasma som upptäcks en passant vid blodprovstagning
• Lipemia retinalis (fynd vid ögonläkarundersökning)
  

Handläggning vid utredning

Generellt om anamnes och biokemisk utredning

• Diagnostiken av de primära dyslipidemierna utgår fortfarande från fenotypen, det vill säga patientens blodfettsvärden. Utmärkande för den primära dyslipidemin, som kan vara av både vanlig och ovanlig karaktär, är den unga debutåldern, ofta kraftigt avvikande blodfettsvärden och det tydliga ärftlighetsmönstret.
• I kliniken är det ofta svårt att skilja en primär från en sekundär dyslipidemi enbart på patientens blodfettsvärden. En utredning av en primär dyslipidemi kräver anamnestiska uppgifter inklusive släkthistoria. Den första och viktiga uppgiften i en utredning är att utesluta sekundär hyperlipidemi, se vårdprogram Hyperlipidemi.
  

Laboratorieprover

• Blodstatus
  
• Triglycerider, kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol
  
• Kreatinin, Na, K, U-alb/krea (dag)
  
• CK, ALAT, TSH, fritt T4
  
• HbA1c (vid typ 2-diabetes/metabolt syndrom)
  

Utvidgad biokemisk testning är ofta nödvändigt för att karaktärisera ovanliga primära dyslipidemier. Karolinska Universitetslaboratoriet har flera specialanalyser; var god se deras provtagningsanvisningar för mer information. De flesta analyserna kräver dock att remisställaren har kunskap om lipoproteinmetabolismen för att kunna tolka svaret vilket gör att vidare utredning i de flesta fall bör genomföras på Endokrinmottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge.

Genetisk utredning

Den biokemiska testningen utgör basen för diagnostik av primära dyslipidemier. Den genetiska kunskapen har emellertid ökat och för vissa av sjukdomarna är genetisk testning ett viktigt komplement.

I dagsläget kan dock endast ett fåtal av de primära dyslipidemidiagnoserna fastställas med en genetiskt konfirmationstest.

Genetisk testning av misstänkta primära dyslipidemier i Stockholm görs endast via Endokrinmottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge med undantag för heterozygot FH.

Genetisk testning av heterozygot FH finns nu tillgängligt i kliniken och utförs av Mutation Analysis Facility, Karolinska Universitetssjukhuset. Metoden är baserad på genotypning av de vanligaste förekommande mutationerna i FH-generna kompletterad med sekvensering. Ett negativt resultat utesluter inte FH-sjukdomen vilket gör att provbeställaren måste ha förståelse för den genetiska provtagningens begränsningar. Remiss för genetisk testning, när det bedöms vara av värde, skrivs i första hand av Endokrinmottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge eller via Hjärt-kärlcentrum Nord, Danderyds sjukhus. Kostnaden är cirka 5.000 kronor.

Tillfällen när genetisk testning av FH kan vara av värde:

• Förstärkning av klinisk FH-diagnostik för patienter med DLCN 5-7 poäng (ev. 4p om <40 år)
  
• Genetisk diagnossättning hos indexpatient (det vill säga den första identifierade patienten i en nyupptäckt funnen FH-släkt)
  
• Mutationskonfirmation hos släktingar med känd genetisk FH-diagnos, speciellt hos yngre (<20 år)
  

Kaskadscreening av släkt till patient med FH

Det är en viktigt att identifiera släktingar till indexpatienter med FH. Sjukdomen nedärvs autosomalt dominant, vilket innebär att sannolikheten är 50 procent för förstagradssläktingar (dvs. syskon, barn) att bära sjukdomsanlaget. När en patient väl fått FH-diagnosen måste diagnossättande läkare ta ansvar för att kaskadscreening initieras. I praktiken blir det indexpatientens uppgift att kontakta sina släktingar och informera om sjukdomen eftersom diagnossättande läkare inte är behandlingsansvarig för släktingar. Således bör index få tydlig information om FH-sjukdomen och dess ärftlighetsgång (helst muntlig och skriftlig) för att kunna uppmana släktingar om att de ska kontrollera sina blodfettsvärden via sin primärvårdskontakt.

Primärpreventiv farmakologisk behandling av FH-patienter är i princip alltid indicerad (se nedan). Godkänd behandling finns för barn från 6 års ålder, vilket gör att kaskadscreening av FH bör utföras även på person under 18 år, särskilt i släkter med tung kardiovaskulär morbiditet.

Blodprovstagning (fastande) för screening av misstänkta anlagsbärare till FH patienter:

• Triglycerider
  
• Kolesterol
  
• HDL-kolesterol
  
• LDL-kolesterol
  

Diagnoskriterier

Diagnostik av heterozygot FH

Det är angeläget att diagnostisera FH eftersom sjukdomen medför en kraftigt förhöjd kardiovaskulär risk kopplat till det förhöjda kolesterolvärdet och en tidigt insatt behandling minskar risken. Diagnosen ställs genom en sammanvägning av anamnes, status, biokemisk och ibland också genetisk testning. Man bör också vara frikostig med att utreda misstänkta symtom på kärlsjuklighet (till exempel effortangina eller claudicatio) hos patienter utan känd hjärt- och kärlsjukdom.

Fynd som tillsammans talar starkt för FH:

• LDL-kolesterol ≥5,0 hos obehandlad patient
  
• Förekomst av tidig* aterosklerotisk hjärt- och kärlsjukdom eller hereditet för tidig* kranskärlsjukdom hos förstagradssläkting
  
• Avsaknad av förhöjda triglyceridvärden
  *man <55 år, kvinna <60 år
  

Sjukdomen orsakas i huvudsak av en mutation i någon av de tre generna LDLR, APOB, PCSK9 men diagnossättning av FH är i huvudsak klinisk och kräver inte genetisk verifiering. Således kan patienten erhålla diagnos på basen av anamnestisk information och blodfettsvärden. Ett praktiskt och validerat kliniskt hjälpmedel för diagnostisering av FH är kriterielistan från Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) Pdf, 192 kB.. En DLCN-poäng på 8 eller mer anses som liktydigt med diagnosen men många, särskilt yngre FH-patienter har en lägre poäng. 

Handläggning vid behandling

• Behandlingsindikationen är stark för en dyslipidemi som orsakar aterosklerotisk hjärt- och kärlsjukdom. Patienter med primär och sekundär hyperlipidemi kan ha blodfettsvärden i samma storleksordning. Tillståndet hos en patient med en primär dyslipidemi kan också avsevärt förvärras av en sekundär samsjuklighet som till exempel en urspårad typ 2-diabetes. Den överlappning som finns i fenotyp mellan primär och sekundär hyperlipidemi är dock sällan ett problem vid val av behandling.
• Vid ställningstagande till behandling av dyslipidemi är det viktigt med ett helhetsperspektiv där faktorer såsom hereditet, rökning och hypertoni vägs in. Se mer specifika råd i vårdprogram Hyperlipidemi.
• Behandlingen av de mycket sällsynta primära dyslipidemierna kan vara helt avhängig den specifika diagnosen. Patienterna kan uppvisa mycket kraftigt avvikande blodfettsvärden (höga eller låga) vilket dock inte behöver vara liktydigt med en ökad kardiovaskulär risk (undantaget är FH och familjär kombinerad hyperlipidemi). Eftersom det kan vara mycket svårt att avgöra risken hos patienter med starkt avvikande värden bör man vara frikostig med att remittera till Endokrinmottagningen, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge för bedömning och initiering av behandling.
  

Levnadsvanor

Kost- och livsstilsintervention är lika viktigt för en patient med typ 2-diabetes som för en patient med familjär kombinerad hyperlipidemi eller familjär hypertriglyceridemi.

Läkemedelsbehandling

Behandling av heterozygot FH

Behandling av FH-patienter med etablerad hjärt-kärlsjukdom följer existerande riktlinjer (LDL-kolesterolmål <1,8mmol/L eller minst 50 procent reduktion av LDL). Det kan ibland vara svårt att nå detta mål med konventionell behandling (högdos statin och ezetimib). Vid tecken på progredierande kärlsjukdom eller då målvärde för LDL ej nås kan det finnas behov av remiss till endokrinologisk/kardiologisk enhet för bedömning av behov av tilläggsbehandling med så kallad PCSK9-hämmare. Idag är PCSK9-hämmarna subventionerade för patienter med hjärtinfarkt och med ett LDL-kolesterol ≥4 mmol/L trots maximal lipidsänkande behandling.

Primärpreventiv behandling av FH är i princip alltid indicerad. Behandlingsmål för LDL-kolesterol är enligt riktlinjer ≤2,5 mmol/L för gruppen som helhet men bör sannolikt anpassas individuellt beroende på graden av hjärtkärlsjuklighet i släkten och andra riskfaktorer. FH-patienter med total statinintolerans och höga LDL-kolesterolvärden (>5-6 mmol/L) bör remitteras till endokrinologisk/kardiologisk enhet för bedömning.

Kvinnor i fertil ålder ska informeras om att statiner och ezetimib är kontraindicerat vid graviditet och amning. Läkemedelsbehandling av barn kan övervägas från (8-)10 års ålder. Behandling av barn ska åtminstone initialt skötas av barnläkare.

Författare: Jonas Brinck, överläkare, Endokrinkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge

Granskare: Erika Hörnfeldt, specialist i allmänmedicin, Stureby vårdcentral, Jennie Cardell, specialist i allmänmedicin, Boo vårdcentral

Region Stockholms läkemedelskommitté, expertgruppen för hjärt- och kärlsjukdomar: Karolina Nowinski, ordf, september 2020